梧州市第五中学的前身是梧州市第三初级中学，创建于1956年秋，校址是当年的石鼓路意园意冲。学校开办时，学校有4个班，学生有200人，教职工18人，副校长崔文鹤是当年学校的负责人（未设正校长）
1959年秋，梧州市第三初级中学改为梧州市第五中学，学校规模扩大到12个班，学生550多人。教职工40多人。之后，本校曾四次移地。
1960年秋，由于市政建设调整的需要，五中搬迁到云盖路（大较场）文化宫旧址。
1970年秋，五中增办了2个高中班。1972年为止，本校发展到6个高中班。12个初中班。学生800多人，教职工60多人，成为完全中学.
1980年初，梧州市革命委员会决定梧州五中作第三次搬迁，从白鹤山迁到梧州近郊三云村（三云路），原梧州师范旧址。并接受了当年梧州师范附属中部的12个班，学生500人，教职工50多人。此时，该校增加到32个班（其中高中班12个），教职工120多人。
1982年秋，根据国家进行中等教育结构改革的精神，梧州市政府决定将五中的高中部改为职业高中，开办有电工、钳工、焊接工，3个专业班。1985年止，梧州发展到39个班，其中职业高中13个班（5个专业），2个职业中专班，学生1600多人，教职工140多人。
1985年11月，梧州市政府为了更利于办好职业教育，将五中的职业高中部独立改为梧州市第二职业高中，成为梧州市第二职业高中学校（校址仍设在梧州师范旧址）。梧州的初中部整体搬迁到蝶山区富民一路19号（原富民小学旧址），重新建校至今。
1986年，五中被广西自治区科协评为“爱科学月”先进单位。
1986—1987年度，共有6名教师获得自治区优秀科技辅导员称号。
1987年，五中发展为23个初中班，学生1163人，教职工105人，其中专任教师70人。同时新建一栋有24个教师的六层教学楼，以及一栋有28套房的教师宿舍（1400平方米）
1996年止，五中占地面积7425平方米。增设有教师办公室12个、新建一栋700平方米的六层实验楼（其中物理科贮藏室2个，实验室1个，音乐室2个）、一栋4层综合实验楼（内设图书室、阅览室、美术室等）、一栋4层教师办公楼。同时，新建七层、五层的教师宿舍各一栋；一个50米跑道的简易运动场；篮球场、排球场、各2个；羽毛球场1个。本校有教职工106人，其中专任教师76人（中学高级教师15人、中级教师38人），校长1人、副校长2人、党支部书记1人。教职工中，共产党员22人、共青团员19人、民主党派8人。后来，本校发展分为初中部和职业高中（中专）部，共有26个教学班，学生1521人，均是外宿学生。
2011年3月止，本校面积到16亩（1056平方米），全校有教职工近百人人。其中教师86人，教学班24个，在校学生一千二百余人。
2013年9月止，全校教职工近百人，教师85人，教学班级24个，学生增长到1500多人。